免疫检查点抑制剂疗效评估:RECIST的是是非非

9月 23, 2021 健康社会

编译:王强来源:肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂堪称癌症治疗的一项革命。但相关临床试验中偶见非常规的疗效表现,如病变一过性增大、甚至出现新发病灶,因此通常用于疗效评估的1.1版RECIST可能并未完全体现免疫治疗患者的受益情况。哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院Hodi等人在《Journal of Clinical

Oncology》发表了用免疫修订版RECIST来评估无进展生存和总生存的文章,杂志同期配发了加利福尼亚大学洛杉矶分校Chmielowski教授对该研究的评论文章。

免疫治疗用于临床已有几十年历史了,如干扰素、白介素及各种疫苗的应用等;但近些年,免疫检查点抑制剂用于癌症治疗后,对多种癌症的生存预后产生了深远影响,堪称癌症治疗的一项革命。

目前美国FDA批准的免疫检查点抑制剂主要涉及两类,第一类为细胞毒性T细胞-4-阻断性抗体,如FDA批准用于恶性黑色素瘤的ipilimumab;第二类为细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)/细胞程序性死亡配体1(PD-L1)阻断性抗体,如用于恶性黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、膀胱癌、Merkel细胞癌、霍奇金淋巴瘤及其他恶性肿瘤的atezolizumab、avelumab、durvalumab、纳武单抗(nivolumab)、pembrolizumab。

相关临床试验正在如火如荼的进行中,但试验中偶见非常规的疗效表现,如病变一过性增大、甚至出现新发病灶,因此通常用于疗效评估的1.1版实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)可能并未能完全体现免疫治疗患者的受益情况。

最近,哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院Hodi等人在美国临床肿瘤学会(ASCO)官方期刊《Journal of Clinical Oncology》发表了他们评估肿瘤患者免疫治疗疗效的文章:此前这类临床试验评估相关疗效所用方案一般为免疫相关疗效及免疫相关RECIST(immune-related

RECIST,irRECIST),但Hodi等人的研究则尝试用免疫修订版RECIST(immune-modified RECIST,imRECIST)来评估无进展生存和总生存。

该研究中,实验组是从atezolizumab治疗非小细胞肺癌、尿路上皮癌的三个不同临床试验中筛选出的患者,用imRECIST代替RECIST时,则最佳有效率增加1-2%,无进展生存期也增加了0.5-1.5个月。总生存的分析结果尤其有趣:90天时仍存活的肺癌患者总生存时间延长了1.4-4个月;按照RECIST判定为疾病进展、而按照imRECIST判定为无进展的患者,与RECIST、imRECIST均判为疾病进展的患者相比,8个月时的生存率要高出9-28%。不过,尿路上皮癌患者则无此差异。180天时仍存活的尿路上皮癌患者,总生存时间延长了4.4个月。进一步亚组分析表明,靶向病灶最初出现增大、此后逐渐恢复的患者总生存时间与疗效表现方式为常规的患者近似,但出现新发病灶的患者生存时间则显着缩短。

《Journal of Clinical

Oncology》杂志同期配发了加利福尼亚大学洛杉矶分校Chmielowski教授对该研究的评论文章。Chmielowski教授认为通过作者细致的数学运算,可以根据疗效的表现形式来确定出生存预后较好的患者;同时也让我们认识到出现新发病灶则预后特别不良。非靶向病灶出现进展的患者,由于该研究中纳入的数量较少,因此尚无法得出可靠结论。该研究还表明,我们应更好的理解疗效的表现方式,且并非所有组织学类型的肿瘤都遵循同一规律。

不过,Chmielowski教授认为该研究的意义还需慎重解读。首先该研究结果可能受诸多偏倚的影响。目前对新药进行测试的金标准仍是双盲、安慰剂对照试验,这样的设计可以消除医师或患者对治疗方案知情所致的偏倚。而目前的免疫治疗临床试验中,临床医生可以根据观察者的评估、患者的临床获益感受、体能状态可以耐受等从而决定患者继续进行免疫治疗。其次,临床获益的定义不明,不同研究者之间有不同的解读。这就可能将病变侵袭性较强的患者与病变相对惰性的患者区分开来,从而可能导致偏倚。因此还应考虑到有可能imRECIST特别适用于病变侵袭性不那么强的患者。第三,实际意义不大。大部分免疫治疗临床试验都是在RECIST基础上进行免疫相关疗效评估,如引入免疫修订版疗效评估方案,对于本就耗时、耗力又耗钱的临床试验来说,无异于雪上加霜。哪怕是不怕耗时、不怕耗钱的做了这项工作,如Hodi等人的研究,却发现最佳总有效率方面仅差别1-2%。

Chmielowski教授还认为,imRECIST的基本原则是让用其他方案评估时需终止治疗的患者继续进行治疗,而不必考虑是否有新发病灶出现、非靶向病灶大小是否增加。假设患者可自这一方案获益,但该方案却不会自动制止那些不能获益的患者转为二线治疗。实际上该研究中RECIST及imRECIST均判定为进展、以及RECIST确定为进展而imRECIST判定为未进展的尿路上皮癌患者生存曲线是重叠的,就支持这一概念。

Chmielowski教授指出,上述标准都是用于指导临床试验的,并不一定有助于临床实践中的决策。首先,所谓临床试验,大部分情况下都是失败的,即未能证实临床获益,但这有可能由于试验性治疗时间很短而未能获益。其次,临床试验时,疗效评估是建立在对靶向病灶及非靶向病灶进行精确测量、详细描述的基础上;但日常影像学报告一般并没有详尽的测量数据,仅会指出病变进展、或病变缓解。这样有限的信息不足以进行科研的疗效评估。第三,临床经常不做CT而直接做PET-CT,此时仅根据标准摄取值的变化而进行临床决策,这对大部分肿瘤来说都是不可靠的。第四,临床医师不得不仅凭简单的检查结果就决定是否继续治疗,而不会去严格套用所谓的方案。还有一种常见情况是不管是否有效,只要患者病情不出现显着进展、临床情况未恶化,则继续进行检查点抑制剂治疗、直至下次影像学检查。

Chmielowski教授还指出,现在的临床工作繁忙,实际工作中不太可能进行耗时的科研型疗效评估,因此临床医师需要更简单的评估方案;其实对于科研工作者来说,也希望应用简单、好用的评估方案。

点评

免疫治疗,燃起了肿瘤科研人员、临床医生、尤其是患者的抗癌希望之火。但这一领域相对较新,因此遇到的问题也相对较多,仅临床获益评估方案就引发了上述研究及讨论。不过,还是希望有更多类似研究,也希望通过相关研究及争论,最终能得出一个更加可靠、实用而简便的免疫治疗疗效评估方案。

参考文献

How Should We Assess Benefit in Patients Receiving Checkpoint Inhibitor Therapy? J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):835-836.DOI:10.1200/JCO.2017.76.9885

Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (imRECIST): Refining Guidelines to Assess the Clinical Benefit of Cancer Immunotherapy. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):850-858. doi:

10.1200/JCO.2017.75.1644.

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作者 鸿, 儒

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