好不容易用上了PD-1/PD-L1单抗,不良反应怎么办?

9月 12, 2021 健康社会

PD-1/PD-L1单抗可能引发免疫相关不良反应(irAE),患者应该知道什么?又该做些什么?

免疫检查点抑制剂(ICPis)是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破,到目前为止共有PD-1/PD-L1/CTLA-4三类药物获批上市。

ICPis作为一种免疫治疗,以给患者带来长期生存为优势,被医生和患者寄予厚望。ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用,这也使得ICPis相关的不良反应相对独特,被称为免疫相关不良反应(irAE)。

irAE是怎么发生的?

准确的说,患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。但从原理上讲,irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。

在体内,免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力,正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够「敌我识别」和「精准打击」。免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。

但在癌症中,免疫检查点被肿瘤细胞利用,躲避免疫监视。当使用ICPis时,药物并非仅作用于肿瘤细胞。正因为如此,正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。

临床研究报导部分患者经ICPis治疗后出现irAE,受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现,组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞(CD4+和CD8+ T细胞),与irAE的发生具有相关性。

此外,药物类型也会影响irAE的发生。CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同,引发的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期,影响T细胞的活化(没有活化的效应T细胞,杀灭肿瘤细胞就无从谈起)。而PD-1/PD-L1则作用于晚期,影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。不难理解,越是上游的机制出问题,不良反应就越多。

在临床上,CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。

irAE有哪些?

irAEs可以影响几乎所有的器官,如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结内分泌系统等,但最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道。

皮肤不良反应包括但不限于:

皮疹

大疱性皮肤病

Stevens Johnson 综合征(SJS)

中毒性表皮坏死松解症(TEN)

药物超敏反应综合征(DRESS)

CTLA-4单抗的皮肤不良反应发生率43%~45%,其中皮疹最为常见,发生率为24.3%。PD-1/PD-L1单抗的皮肤不良反应发生率则较低4%~15%。

消化系统不良反应包括:

结肠炎

腹泻

肝炎

CTLA-4单抗治疗的结肠炎发生率为15.6%,严重结肠炎为7.6%。PD-1/PD-L1单抗治疗结肠炎发生率较低1.3%~3.6%。

内分泌不良反应:

甲状腺功能紊乱

下垂体炎

肾上腺功能不全

糖尿病

除以上不良反应外,当上一次随访后出现:

经常头痛、视力改变、心跳加快、出汗增加、极度疲劳和虚弱、肌肉疼痛、体重改变、眩晕、比平时感觉更饿或渴、脱发、行为情绪改变、易激惹、健忘、感觉寒冷、便秘、声音低沉、尿频、恶心呕吐、腹痛等症状时,患者应注意及时告知医生,这可能与ICPis治疗产生的内分泌不良反应有关。

CTLA-4单抗治疗的内分泌不良反应发生率6%~8%,最常见为下垂体炎,表现为疲劳、头痛、眩晕、记忆障碍和视觉障碍等。此外,甲减发生率为1.5%~15%。

PD-1/PD-L1单抗相关下垂体炎发生率小于1%。甲亢和甲减相对多见,发生率分别为1%~6.5%和4%~10%。

其他不良反应如肺炎、肾炎、神经系统不良反应和胰腺不良反应发生率相对较低。

医生会做什么?

医生对irAE的处理是取决于irAEs的严重程度。

一般来讲,对于不妨碍日常生活的1~2级不良反应根据症状进行对症处理,通常无须减药或停止治疗。持续性2级不良反应,除对症治疗外需暂停ICPi的治疗。发生3~4级不良反应的患者就需要立即停止治疗。

医生针对irAE的治疗主要是採用糖皮质激素进行免疫抑制,特别是在症状早期给予激素,控制免疫反应。

有患者关心进行免疫抑制是否会影响ICPis的治疗效果。目前有证据表明使用糖皮质激素处理irAE,并不会降低ICPis的抗肿瘤治疗效果。

但是,长期大量使用免疫抑制剂如糖皮质激素或其他免疫抑制治疗,会使患者感染的风险大大提高,其中的利弊需要医生权衡。

患者能做什么?

irAE可以发生在治疗的任何时间,因此需要医生对irAE的征兆和症状保持警惕,但这仅靠临床医生是不够的。患者需要与医生保持密切交流,了解irAEs的症状和体征,一旦出现及时告知医生,尽量在irAEs 症状或体征出现的早期寻求帮助。

一种治疗方式伴随着疗效总会出现这样那样的不良反应。帮助患者了解免疫相关不良反应不是为了说明免疫检查点抑制剂有什么危害,反而是为了支持患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时更好得配合医生解决遇到的不良反应。

免疫检查点抑制剂对于恶性肿瘤的治疗意义非凡,而irAE的管理是其成熟应用的重要一环。想要加强医生对免疫相关不良反应的把控,非常需要患者的配合,也只有这样才能让这种极具潜力的抗肿瘤治疗方法有长足的发展。

参考来源:

NCCN临床实践指南:免疫疗法相关毒性的管理(2018.V1)

Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology

Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714-1768

作者 鸿, 儒

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