只有1/4获益率的PD-1免疫疗法,怎样提高患者获益率?

9月 7, 2021 健康社会

免疫疗法

程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡受体-1(PD-1)途径阻断目前来说是治疗癌症的免疫疗法的重要机制之一。然而,PD-1和PD-L1并不总是像人们想像的那样灵验。那么我们如何预测免疫疗法的效果呢?最近一项新的研究提出了新的途径。

虽然免疫治疗在癌症治疗领域产生了巨大的影响,但事实是,只有约四分之一的患者对从免疫疗法中获益。密西根大学医学博士邹卫平称:「这促使我们不得不思考一个一个问题:为什么免疫治疗在这些患者中起作用而并非所有患者中起作用呢?」

近期,邹博士和同事在《Journal of Clinical Investigation》上发表的一项新研究「Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression」中提供了一个预测免疫治疗效果的重要线索。

为了了解蛋白质PD-L1的表达如何影响对免疫治疗阻断的反应,研究人员分别在小鼠模型中研究了结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌——这也是免疫治疗药物的关键目标。研究人员发现了抗原呈递细胞中的一个关键环节——在肿瘤微环境和附近淋巴结中发现的巨噬细胞和树突状细胞。

「抗原呈递细胞是真正的向导。这些细胞中的PD-L1表达决定了其对治疗的反应。这重塑了我们对检查点封锁治疗的理解,以及可能预测临床疗效的生物标志物。」邹博士说。

抗PD-L1对荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

有趣的是,他的研究小组在2003年发表在《Nature Medicine》上的一篇论文中首次确定了人类癌症相关的抗原呈递细胞。该论文证明了树突细胞表达PD-L1并且抗原呈递细胞中PD-L1的阻断导致小鼠模型系统中的肿瘤消退。但是,在今天的任何疗法出台之前,免疫治疗研究还处于非常早期的阶段。

「当FDA批准用于阻断PD-L1和PD-1的免疫治疗药物上市时,要求患者的肿瘤必须表达PD-L1。但是这些免疫疗法却在并不表达PD-L1的肿瘤细胞患者中起作用,而在肿瘤细胞表达PD-L1的患者中不起作用。显然,这不是一个可靠的生物标志物。」邹说。

在这项新的研究中,研究人员检测了用免疫疗法治疗的黑色素瘤和卵巢癌患者的组织样本。 在这两种癌症中,研究人员发现了表达PD-L1的抗原呈递细胞的百分比与客观临床治疗反应之间的联系。

PD-L1 + APC与转移性黑素瘤患者对PD-1阻断的临床反应之间的关系

PD-L1 + APC与卵巢癌患者PD-1阻断临床疗效的关系

目前,肿瘤组织的PD-L1表达受到广泛测试。不用看组织内的单个细胞,就可以找到PD-L1表达的真正来源。但是如果我们要让免疫疗法比变得更加可靠的话,我们需要找到另外的更加靠谱的生物标记物。

目前来说,抗原呈递细胞中的一个关键环节——在肿瘤微环境和附近淋巴结中发现的巨噬细胞和树突状细胞可能会帮助我们做出判断。

参考文献:

Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression.

Who might benefit from immunotherapy? New study suggests possible marker.

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