PD-1阻断剂在晚期肝癌治疗中的研究进展

6月 8, 2021 健康社会

作者:杨梦园1,袁瑛2

单位:1.中国医科大学第二临床学院 2.浙江大学医学院附属第二医院

袁瑛教授,浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任,主任医师、博士生导师。中国抗癌协会大肠癌专业委员会

委员、遗传性大肠癌学组组长,中国抗癌协会转移专业委员会委员,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员,中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床协作学组委员,中国医师协会外科医师分会MDT专委会常务委员,中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员,中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事、青年委员,卫计委消化道肿瘤合理用药专家委员会核心专家

原发性肝细胞癌 (HCC) 是我国最常见的恶性肿瘤之一,2015 年中国 HCC 新发病 46.6 万例,位居恶性肿瘤第 4 位; 死亡 42.2 万例,列肿瘤相关死亡原因第 3 位。由于 缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法,多数患者就 诊时已处于进展期,失去根治性治疗机 会,加 之 HCC 对传统放疗和化疗均不敏感,使得 HCC,尤其 是晚期 HCC 的病死率始终居高不下。多靶点激酶

抑制剂索拉非尼(sorafenib) 是FDA批准的第1个用 于 HCC 系统性治疗的一线药物,国际多中心Ⅲ期临 床试验 SHARP 研究证实,与安慰剂比较索拉非尼可 延长晚期肝癌患者的总生存期(10. 7个月 vs 7. 9 个月,P<0. 01 ) ,并延缓肿瘤进展时间 ( 5. 5 个月 vs2. 8 个 月,P<0. 01 ) ,然 而其客观有效率仅 2. 3%。2013 年 8

月,中国的 EACH 研究首次证实,含奥沙利铂为主的 FOLFOX4 化疗方案[替吉奥 ( S-1) + 奥沙利铂]治疗肝癌安全有效,可获得 6. 5 个月的中位总生存时间 ( mOS) ,2.9个月的中位无进展生存时间 ( mPFS) ,8. 2% 的有效率(RR) ; 优于多柔比星组( mOS: 4. 90 个月;mPFS: 1. 8 个月; RR: 2. 8% ) 。对于一线治疗失败

的晚期 HCC 患者,二线治疗方案尚无标准方案可 循,其探索迫在眉睫。由于肝脏的长期慢性炎性反 应,通过营造免疫抑制微环境,包括上调程序性细胞 死亡( PD-1) 受体、T 细胞耗 竭及促进免疫细胞自发凋亡,可诱导 HCC 的发生 与发展,因此免疫治疗被认为是晚期 HCC 治疗的潜 在有效方法。目前针对 PD-1、程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 及细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4

(CTLA-4) 等免疫检查点的阻断剂均有在 HCC治疗中开展相关临床研究。本文就目前PD-1 阻断剂nivolumab和pembrolizumab在肝癌治疗中的临床 研究初步成果进行概述。

Nivolumab 相关临床研究

PD-1 阻断剂 nivolumab 是一种人源性 IgG4 单克隆抗体,在转移性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞 肺癌中的有效率分别为 27. 7% ( 26/94) 、27. 3% ( 9 / 33) 和 18. 4% ( 14 /76 )。 Melero 等一项关于 nivolumab 治疗无法手术的晚期 HCC 的临床研究 CheckMate 040 包括剂量爬坡( Ⅰ期试验,48

例) 和 剂量扩增( Ⅱ期试验,214 例) 2个阶段。患者按照 有无合併乙型或C型肝炎病毒感染以及是否经 sor-afenib 治疗进行分组。Ⅰ期试验旨在探索安全性, 主要研究终点为药物安全性,次要研究终点为客观 缓解率( ORR) ; 患者接受 nivolumab 治疗( 0. 1~10 mg / kg,每 2 周 1 次) ,试验并未达到最大耐受剂量,16,2% 的患者( 6 /37)

达客观 缓解。Ⅱ期试验评价疗效及安全性,给予患者 nivolumab 3 mg / kg,每 2 周 1 次; 主要终点为 ORR,次要终点包括持续缓解时间 ( DOR) 、疾病控制率( DCR) 和总 生存期(OS) ; 按初治和 sorafenib 经 治进行分层并分析。结果显示,ORR为 18. 6% ( 27 / 145) ,中位 DOR 为 9. 9 个月,DCR 达到 64. 1%

,6 个 月和9个月OS率分别为82. 1% ( 119 /145 ) 和 71. 0% ( 103 /145) ,各病因学分组均对治疗产 生反 应,而 PD-L1 表达水平与疗效之间无明显相关性。 Ⅱ期试验的中位 OS 尚未达到,但Ⅰ期试验中已有 37 例生存 > 15. 0 个月; Ⅱ期试验中客观缓解的患者中位显效时间为 2. 7 个月,中位缓解持续时间尚未 达到; 初治( n = 69)

和 sorafenib 经治患者( n = 145) 的 ORR相近( 21. 7% vs 18. 6% ) ; 安全性方面,Ⅱ期 试验中 74. 3% ( 159 /214) 患者发生治疗相关不良反应(TRAEs) ,但 3 ~ 4 级 TRAEs 发生率仅为 18. 7% ( 40 /214 ) ,以无症状 的天冬氨酸转氨酶 ( 4. 2% ) 和丙氨酸转氨酶 ( 2. 3% )

升高最为常见。以上研究结果提示,nivolumab 对肝癌的疗效表现出良好的持续性,患者总 生存获益也令人鼓舞; 同时治疗中的不良反应易管 控,且与其他肿瘤相当。另外根据患者自我报告的 生活质量,nivolumab 治疗并未明显降低患者生活质 量。PD-L1 表达并不是疗效预测标志物,因此需要 进一步探索其他生物标志物的疗效预测价值。

一项国际多中心、随机的Ⅲ期临床试验 Check- Mate 459 正在进行中,旨 在比较 nivolumab 与 sor- afenib 作为一线治疗药物的疗效及安全性。该研 究计划纳入 726 例未经系统性治疗的晚期 HCC 患 者,1:1随机分组接受 nivolumab 或 sorafenib 治疗,直 至出现病情进展或不能耐受药物不良反应。主要研 究终点为 OS 和疾病进展时间(

TTP) ; 次要研究终点是 ORR 及 PFS。试验预计将于 2017 年 5 月完成,nivolumab 将在一线治疗中与 sor- afenib 正面交锋,结果令人期待。

Soe 等对11例晚期 HCC 或肝内胆管癌患者 进行单中心回顾性研究,这些患者因无法耐受 sor- afenib 或治疗失败而接受 nivolumab 治疗,且在 nivolumab 治疗前均行局部消融治疗。结果显示,除 45. 5% ( 5 /11) 的患者出现转氨酶轻度升高外,无其他不良反应; 54. 5% 的患者( 6 /11 ) CT 或 MRI 检查结果提示,肿瘤缩小

17%~25% ,肿瘤退缩最早见 于治疗第 3 周期后; 仅 1 例在 nivolumab 治疗 11 个 周期后发生病情进展; 该研究表明,PD-1 阻断剂联 合局部消融治疗有望成为晚期 HCC 治疗的新思路。

Pembrolizumab 相关临床研究

2014年9月4日,美国FDA 批准 pembrolizumab 上市,作为高亲和力的免疫检查点 PD-1 抑制剂, 用于治疗其他药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。2016 年欧洲肿瘤内科学会上,有学者汇报了关于 pembrolizumab 治疗晚期 HCC 的2项临 床研究,分别为 KEYNOTE 240 和 KEYNOTE 224。

KEYNOTE 240 研究是 Finn 等进行的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在评估 pembrolizumab 对一线治疗失败的晚期 HCC 患者的 疗效及安全性。该研究计划入组 408 例无法手术且 sorafenib 治疗失败的 HCC 患者,以 2 ∶ 1 的比例随机接受 pembrolizumab 或安慰剂治疗 35 个周期,或因

疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验; 主要 研究终点是 PFS 和 OS,次要终点包括 ORR、DOR、 DCR和 TTP。目前 KEYNOTE 240 正在招募中。

KEYNOTE 224 研究是 Zhu开展的单组、 国际多中心的Ⅱ期临床研究,以评价 pembrolizumab 对于曾接受过治疗的晚期 HCC 患者的疗效及安全性,计划入组患者 100 例,给予 pembrolizumab 治疗 35 个周期,或出现病情进展、无法耐受不良反应; 以 ORR 作为主要研究终 点,次要研究终点则包括 DOR、DCR 和 TTP 等。该研究现已完成招募工作,

等待最新数据公布。

值得一提的是 Truong 等报导 1 例採用 pem- brolizumab 治疗有效的转移性 HCC 患者。该 HCC 患者男性,75 岁,经根治性左半肝、胆囊切除术后 3 年出现复发转移伴甲胎蛋白 ( AFP) 升高 ( >2 000μg / L) ,口 服 sorafenib 5 个月 AFP 继续升高( 8 87 μg / L) ,且影像学检查提示,病 情进展,后改用

pembrolizumab 治疗,经 6 个周期治 疗后发生戏剧性改变,肿瘤迅速减小、AFP 降至正常 水平( 1. 7μg / L) 。这是第 1 例报导的关于 pembrolizumab 对 sorafenib 治疗失败的转移性 HCC 患者治 疗有效的个案。

总 结

PD-1 阻断剂 nivolumab 治疗晚期 HCC 的临床研究成果让许久没有重大突破的肝癌治疗领域出现 希望的曙光,但是真正能从免疫检查点阻断剂中得 到最大获益的人群少之又少。在这个强调精准医疗的时代,找到合适的疗效预测标志物至关重要。除 寻找更好的预测指标外,将目前有限的治疗手段联 合起来也是值得探索的方向,如 联合 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4

等免疫治疗靶向药物,或联合免疫治疗 与局部治疗,包括射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE) 等。对多种 治疗手段不断深入的研究将使越来越多晚期肝癌患 者在生存及生活质量上获益。

节选自:实用肿瘤杂志2017年第32卷第2期

作者 楷, 瑞

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