图说PD-L1神药阿特珠单抗

6月 5, 2021 健康社会

制药巨头罗氏在ESMO2016(欧洲肿瘤内科学会2016年会)上公布了PD-L1神药阿特珠单抗OAK III期临床研究数据,二线治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的中位OS(总生存期)达到13.8个月,优于多西他塞的9.6个月,而且各个亚组不管PD-L1表达程度、是否吸菸、是否鳞癌,甚至KRAS突变都能获益,惟有EGFR突变亚组中位OS不及多西他塞。

阿特珠单抗为何神?如何神?看图说话:

图1

阿特珠单抗能除了阻挡PD-1/PD-L1结合还能阻挡PD-L1/B7.1的结合,B7.1在T细胞表面表达,与PD-L1结合后也会抑制T细胞的活化、增殖,因此阿特珠单抗作为PD-L1单抗比只能阻挡PD-1/PD-L1的PD-1单抗更强大,在先前的II期临床研究显示中位OS就达到12.6个月。

另外不只肿瘤细胞表面有PD-L1表达,树突状细胞(一种免疫细胞)表面也有PD-L1表达,所以罗氏设计OAK研究时检测PD-L1表达时除了检查肿瘤细胞表面,还同时检测了肿瘤中浸润的免疫细胞表面的PD-L1表达情况。

图2

OAK研究入组了1225名患者,均接受过1-2个化疗方案治疗,至少一个方案含铂类药物。阿特珠单抗是1200mg静脉滴注,每3周一次,直至进展或不再有临床获益,这提示免疫治疗不能只凭肿瘤大小变化来决定是否继续用药。

图3

ITT人群(首先入组的850名患者)中位OS数据,蓝色是阿特珠单抗组,红色是多西他塞组,阿特珠单抗组中位OS达到13.8个月。我们可以看到两组的生存曲线一开始是粘合的,3个月后才开始分开,这提示阿特珠单抗短期疗效并不劣于多西他塞。

图4

图4是说明不同程度PD-L1表达患者的OS获益,图左表示不同程度PD-L1表达患者占总体的百分比,图右是OS和风险比,菱形的数据点越偏左说明相对多西他赛来说获益越大,我们可以看到PD-L1表达越高获益越大,PD-L1>=50%的患者中位OS可以达到20.5个月,但无论PD-L1表达程度如何相对多西他塞都有明显获益。

TC代表肿瘤细胞表面的PD-L1表达,IC代表肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1表达。TC1/2/3或IC1/2/3代表PD-L1>=1%,占患者的55%;TC0/IC0代表PD-L1<1%,占患者的45%;TC3代表PD-L1>=50%,IC3代表PD-L1>=10%,他们总共占患者的16%。

图5

图5左是非鳞癌中位OS数据,达到15.6个月,而图右是鳞癌的中位OS数据,达到8.9个月。阿特珠单抗治疗非鳞癌与鳞癌的OS对比多西他赛均有优势,但非鳞癌的绝对获益更大,中位OS更长,这可能与鳞癌的后续治疗选择更少有一定关系。

图6

图6是说明按照患者性别、年龄、体力状态、化疗线程、吸菸状态、是否中枢神经系统转移、KRAS突变、EGFR突变分组的中位OS获益,菱形数据点越偏左说明相对多西他赛获益越大,图中唯一数据点偏右的就是EGFR突变亚组,提示EGFR突变患者可能不适合阿特珠单抗,这与既往的纳武单抗Checkmate

057研究结果一致,再次提示EGFR突变患者目前来看,并不适合免疫治疗。

另外大家关心的老年人、中枢神经系统转移、KRAS突变、非吸菸患者都能从阿特珠单抗治疗获益。尤其是KRAS突变患者,缺乏靶向药物,阿特珠单抗是他们的新希望。

图7

这是患者进展后接受的后续治疗,OAK研究规定多西他赛组患者进展后不能接受阿特珠单抗治疗,但可以接受其他免疫治疗,多西他塞组患者有相当部分接受了包括纳武单抗在内的免疫治疗

图8

图8左边是ITT人群以RECISTv1.1评估的中位PFS(无进展生存期)数据,这套评估方法仅以实体瘤大小变化为评估标准,阿特珠单抗组中位PFS是2..8个月,多西他塞组中位PFS是4个月。

图8右边是亚组分析显示,PD-L1表达>=1%的患者中位PFS相对获益大于多西他塞。

图9

图9左是不同程度PD-L1表达亚组患者的ORR(客观反应率)数据,ORR即肿瘤完全缓解和部分缓解的患者比例,只有PD-L1<1%的患者ORR略低于多西他赛,同样提示阿特珠单抗短期疗效并不差,尤其是PD-L1>=1%的患者。

图9右是ITT人群和不同程度PD-L1表达亚组部分患者的DOR(持续反应)数据,ITT人群部分患者持续反应率达到52%,中位持续反应时间是16.3个月,PD-L1>=1%患者持续反应率是47%,中位持续反应时间是16个月,均优于多西他赛。

图10

图10是副作用的汇总,可见阿特珠单抗危险的3-4级副作用发生率低于多西他赛。

除了副作用数据这张图还透露了重要的持续治疗数据:609名阿特珠单抗组患者中位持续治疗时间是3.4个月,而有20.5%的患者持续治疗超过12个月,长期疗效远超多西他赛。备註说明有39%的患者在进展后会继续接受阿特珠单抗治疗,提示阿特珠单抗治疗期间有相当部分患者会出现假性进展。

图11

图11是免疫介导的炎症发生率,由上至下是肺炎、肝炎、结肠炎的发生率,都相当低,可见PD-L1单抗相比PD-1单抗更加温和。

图12

图12是发生率>5%的副作用对比,蓝色是阿特珠单抗组,红色是多西他塞组,深色部分是3-4级危险的副作用发生率,可见副作用阿特珠单抗组的副作用发生率大部分低于多西他赛组,只有肌肉骨骼疼痛和皮肤瘙痒发生率高于多西他赛组。

阿特珠单抗组发生率最高的三种副作用是疲劳、腹泻、恶心,大部分都很轻微。

Haalthy总结

综合上面图表的数据,我们可以清晰了解阿特珠单抗二线治疗NSCLC短期疗效不劣于多西他赛,长期疗效远超多西他塞。除了EGFR突变患者,均可获益,副作用低于多西他塞甚至PD-1单抗,65岁以上老年人仍然可以耐受,的确是神药。

作者 楷, 瑞

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