临床丨嵴髓损伤的治疗及康复进展

11月 25, 2020 健康社会

来源:骨科康复时间(转载已获该平台授权)

随着交通事故的增多、外伤及运动性损伤的增加,嵴髓损伤(spinal cord injury ,SCI) 呈增加的趋势,且SCI 患者多为青壮年, 这对患者及其家庭造成沉重的打击,极大的危害着人类健康。由于SCI后的特殊性神经功能障碍,对嵴髓损伤的治疗一直持悲观态度,近年来随着分子生物学的发展,以及对嵴髓损伤的病理生理机制的研究,嵴髓损伤的治疗与康复有了较大的进展。

目前发现SCI后不能有效再生的影响因素主要是中枢神经生长抑制因子的存在,包括少突胶质细胞表达的勿动蛋白(nogo protain)、髓磷脂相关脂蛋白(myelin-associated glycoprotain,MAG)、瘢痕中的硫酸软骨素蛋白多糖,(chondroitin sulfate proteoglycan,CSPG)等,认识到SCI治疗的主要目的是通过各种治疗措施为SCI提供一个有利的再生微环境,促进受损神经轴突的再生以达到功能恢复,据此对嵴髓损伤进行积极治疗,包括外科手术治疗,药物治疗,细胞组织移植,基因治疗,物理治疗、康复治疗等。尤其神经移植、基因治疗有着良好的前景。我们相信不久的将来可以实现SCI的治愈。

外科手术治疗SCI

实验研究表明:损伤后6~8小时之内手术恢复的机会较大,椎管狭窄压迫嵴髓神经是阻碍神经功能恢复的一个重要因素。早期手术解除压迫,同时对骨折进行复位固定,重建嵴柱的稳定性,为嵴髓损伤的修复及康复创造最有力条件。

手术方法主要包括前路、后路手术。前路手术是近年来新的进展,它的优点在于能直视下直接切除压迫物,充分进行椎管减压,并同时进行复位固定和融合。用自体骨、异体骨或人工椎间融合器械在椎体间支撑植骨融合,恢复椎体高度并使融合区获得稳定,为SCI恢复提供一个良好的环境。现在前路内固定器械较多如 Z-plate 、TSRH 、ORION、APOFIX器械等。但前路并发症较多,应严格掌握手术适应证,并由经验丰富的骨科医师来操作。后路手术操作较容易,对椎管前方的压迫小于50%的胸腰椎骨折,通过后路手术撑开椎间隙,可使骨折块达到满意的间接复位。椎管后方咬除椎弓根可获得椎管后外侧减压,或行椎体次全切除获得半环状或环状减压。传统手术通过椎板切除完成椎管减压。但椎板切除后嵴柱稳定性受到破坏,因为嵴柱的前、中柱已受到破坏,再将后柱破坏,使术后嵴柱后凸畸形加重, 目前后路手术器械非常完善,短节段的钉棒系统,固定节段短,可达到三维复位与固定,对嵴柱的影响较小,必要时结合椎间植骨融合,恢复嵴柱的稳定性,但后路手术创伤较大、出血多,且未解除来自椎管前方的直接压迫。所以若椎管前方压迫超过50 %或有游离骨块,应考虑前路手术。

嵴髓损伤后嵴髓出血、水肿、受压,手术减压可以改善嵴髓的血循环,防止嵴髓变性,保留残余的嵴髓功能。马尾神经损伤后应用显微外科技术吻合残存神经根,可部分改变下肢的运动感觉及排尿便功能,提高生活质量,目前已为临床医师所接受。

组织和细胞移植治疗SCI

通过组织和细胞移植实现受损嵴髓桥接,并改善中枢神经再生的微环境,促使轴突穿越胶质瘢痕,实现重建。

神经组织移植,包括胚胎神经组织移植,神经干细胞移植,周围神经组织移植。

胚胎神经组织移植是目前研究的热点,实验证明胚胎神经组织具有很强的生长及生存能力。它不仅可以存活和分化成熟,而且可以保护宿主残存的神经元和轴突,与宿主嵴髓建立新的神经纤维联系,抑制胶质瘢痕的形成,诱导再生轴突穿越瘢痕,恢复宿主嵴髓的部分功能。胚胎嵴髓移植是目前最常用的组织,目前该技术处于实验室阶段,应用于临床尚存在许多的问题:排斥反应、结果难以控制、存在伦理学困难等。

一、神经干细胞(neural stem cells ,NSCs)移植:是治疗嵴髓损伤是SCI修复的一个新领域,其最主要的特征是不但可自我复制和更新、产生与自己相同的子代细胞,维持稳定的细胞储备,而且具有多向分化的潜能、即在不同的内环境下可演变成不同成熟细胞类型的能力。目前,神经干细胞移植已经被应用于多种动物模型。例如在帕金森病动物模型中,干细胞移植到纹状体能够替代退变的多巴胺能神经元,并能促进功能的有限恢复。在嵴髓损伤的模型中,神经干细胞能根据移植部位的内环境进行相应的分化,并与宿主组织相结合,替代部分坏死细胞,重建神经环路,为损伤部位以下正常组织提供旁路中继站,获得功能恢复。Han报道移植的神经干细胞能够替代部分坏死细胞,重建神经环路,为损伤部位以下正常组织提供旁路中继站。Okano 研究发现神经干细胞移植对嵴髓损伤鼠前肢灵活性有恢复作用。

二、雪旺氏细胞(Schwann cells,SCs)移植:SCs是周围神经系统神经元轴突的髓鞘细胞,它能分泌神经营养因子如NGF、BDNF、GDNF等,产生细胞外基质和细胞粘附分子,能营养和支持神经细胞,在神经受损伤时能有效的诱导轴突再生;脱髓鞘改变的轴突重新髓鞘化;有人发现将SCs与神经营养因子一起应用或者用BDNF、NGF基因修饰SCs后移植,其促进再生的能力更强。但是如何保持SCs移植后的生物活性及增加它的迁移距离将是今后研究的重点。

三、嗅鞘细胞移植:嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells,OECs)是嗅觉系统的胶质细胞,是目前发现的唯一能够穿越中枢与周围神经边界的胶质细胞,它能够分泌多种神经营养因子:神经肽Y、血小板源性生长因子、细胞基质成分等,并可以与嵴髓整合,包围再生的轴突,防止中枢抑制因子的接触,为轴突再生提供良好的微环境,诱导轴突到对应的靶细胞,实现功能恢复。自体嗅鞘细胞移植无排斥反应,有可能成为SCI治疗方法中最有临床应用前景的方法。

四、基因治疗:利用转基因技术治疗SCI,是以腺病毒为载体,将外源性基因(神经营养因子和神经递质合成酶的基因)重组入病毒,再转染受体细胞如雪旺氏细胞、成纤维细胞、神经干细胞等,然后植入嵴髓损伤部位,使其不断提供目的基因,发挥治疗作用。目前已有许多基因治疗SCI的实验报道,它可减轻嵴髓继发性损害,抑制神经细胞凋亡,对SCI组织形态与功能有一定的修复作用。但是还存在一些问题:免疫排斥反应,移植细胞存活的时间及表达强度随时间的延长而逐渐减弱,可能失去治疗作用。因此还需进一步深入研究,才能提高基因治疗SCI的疗效。近年来,许多学者将转基因技术和胚胎嵴髓移植、神经生长因子及抑制因子治疗等相结合。通过刺激和引导宿主纤维与移植物整合联系;或将嵴髓再生中抑制嵴髓再生的蛋白进行克隆,导入其反义核苷酸,抑制该蛋白表达,从而达到促进再生修复的目的。

五、神经生长因子治疗:它是一种可溶性化学物质,具有刺激多种神经元存活和分化的功能。对嵴髓生长、发育、再生、修复具有重要作用。目前研究最多的是神经营养因子( Neuotrophic factors , NTFs) 。实验证明NTFs 能够促进和维持神经元生长、生存和分化,是神经元发育存活和执行功能所必需的一些蛋白质[21]。它分为两类, 一是神经营养素家族(Neu2rotrophins , NT) , 主要有脑源性神经营养因子(BDNF) 、胶质源性神经营养因子( GDNF) 、神经生长因子(NGF) 、神经营养因子23 (NT23) 、NT24/ 5 和NT26 等;另一类为睫状神经营养因子(ciliary neu2 rotrophic factor CNTF) 。NTFs增强嵴髓运动神经元对早期死亡的抵抗能力,减少SCI后兴奋性毒素的释放,对神经损伤后再生、对神经元的可塑性以及对神经迟发性病变的治疗有明显的生物效应,是重要的运动和感觉神经元的营养因子。

高压氧治疗SCI

SCI后神经细胞水肿以及氧自由基引发的脂质过氧化,造成微循环障碍使嵴髓组织因缺血缺氧发生变性,阻止神经元和胶质细胞变性死亡是嵴髓损伤早期治疗的主要目的。研究表明,高压氧可阻止或逆转SCI后的继发性病理改变。高压氧可以抑制自由基介导的脂质过氧化过程,提高细胞膜的脂质结构的抗氧张力,减少细胞外钙离子内流,保护嵴髓细胞和组织结构,促进神经纤维再生和传导功能的恢复;使血液流变学发生变化。一方面使血液稀释,血流速度加快,组织血流量增加;另一方面是纤维蛋白溶解度增加,减少血栓形成的危险性,改善嵴髓组织的血液循环。研究证实高压氧具有促进嵴髓运动和感觉传导功能的作用。早期治疗的运动障碍恢复较明显,与中、晚期对比有显着差异。SCI后不但存在急性期的细胞坏死,也存在亚急性的细胞凋亡,其细胞凋亡持续三四周,实验证明越早治疗效果越好,对中晚期的治疗效果仍需进一步深入研究。

SCI的药物治疗

嵴髓损伤主要是由暴力对嵴髓造成的原发性损伤;和由于嵴髓血运障碍及代谢产物等对嵴髓造成的继发性损伤造成的。原发性损伤是不可逆的,而继发损害则是可以阻止或预防的。人们研制出许多药物,希望能阻止或减少继发性改变对嵴髓的损害,或促进神经轴突的生长。目前用于临床应用的有各种抗氧化剂,自由基清除剂,神经节苷脂( GM-1) 及大剂量甲基强地松龙(MP) 等。

1、神经节苷脂

神经节苷脂在正常神经元的发育和分化中起重要作用,在实验研究中,外源性神经节苷脂能促进神经轴突生长,增加损伤部位轴突存活数目。有临床报道:在急性嵴髓损伤72小时内给于神经节苷脂100mgqd ,持续18d~32d ,有助于神经功能恢复。

2、大剂量甲基强地松龙(MP)

皮质类固醇激素是治疗嵴髓损伤的经典药物,美国组织了全国性急性嵴髓损伤研究(the National Acute Spinal Cord Injury Study ,NASCIS) 证明所有患者都在伤后3~8小时内接收治疗,应用方法是:第一次冲击剂量以30mg/kg 从外周静脉15min 内滴注完,间隔45min 后,再以5. 4mg/kg/h维持23h。目前认为:大剂量MP 治疗急性嵴髓损伤具有多方面的功能,包括改善微循环、稳定溶酶体膜、抑制氧自由基脂质过氧化反应、减少细胞内钙积聚及增加房钠肽分泌、维持神经元兴奋等,其治疗时间限在伤后8h 以内,如在嵴髓损伤8h以后应用,不仅效果欠佳,且并发症增加。大剂量甲基强地松龙被认为是目前临床治疗急性嵴髓损伤有效药物。

3、阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂纳洛酮大剂量应用,能增加嵴髓血流量,减轻损伤后缺血损害,有助于嵴髓神经功能恢复;钙通道拮抗剂:许多学者将钙离子通道拮抗剂用于治疗嵴髓损伤,它易通过血脑屏障,可以减轻嵴髓损伤后继发性损害;甘露醇:甘露醇不但在早期嵴髓损伤中具有脱水、减轻水肿的作用,而且在抗自由基方面具有独到功效。;扩张血管、改善微循环药物:早期应用改善微循环的药物如三七总甙或东莨菪碱等改善嵴髓血循环,增加血流量,扩张因缺血引起的血管痉挛,抑制细胞毒性损害。对于该类药物的治疗作用尚需进一步研究。

康复工程介入SCI的康复

嵴髓损伤后如何最大限度地恢复肢体残存功能,提高患者的生活质量,建立站立或行走功能,减少并发症,是康复治疗的重要内容,也是对嵴髓损伤患者治疗的重要环节。嵴髓损伤患者易发生许多并发症,且难以处理,是康复临床中应重视的问题,如痉挛的康复、神经源性膀胱的康复,骨质疏松及异位骨化、病理性骨折的康复。

嵴髓损伤并发骨质疏松:继发性骨质疏松是一种常见并发症,常导致异位骨化和病理性骨折。患者失去自理生活能力。嵴髓损伤后骨质疏松的发病机制尚不十分清楚,可能与伤后的制动、废用、神经损伤后植物神经功能紊乱和内分泌因素改变有一定关系。在骨质疏松的评定指标上可参考:生化指标的改变可观察骨代谢异常;影像学检查可发现骨质疏松影像改变;骨矿测定能辅助诊断,并可预测骨折危险性及观察治疗效果。对嵴髓损伤后骨质疏松的治疗,有以下几方面:早期离床行走训练;早期接受功能性电刺激治疗和使用二磷酸盐类药物治疗,以防止骨量的继续丢失。进一步探索嵴髓损伤并发骨质疏松的机制以及寻找防治骨质疏松的方法仍是今后研究的重点。

嵴髓损伤并发痉挛:目前痉挛仍是较难处理的难题,SCI 痉挛的治疗方法较多,如:缓解痉挛运动疗法、缓解痉挛药物(如:baclofen) 、神经阻滞(苯酚、肉毒毒素A) 、外科手术(运动神经肌支切断、选择性嵴神经后根切断术) 等。但各种方法均有其限定适应证和不满意之处。药物以肉毒毒素和baclofen最为常用,它能够较好改善SCI痉挛,但是它可能影响其他功能的康复,能抑制患者的咳嗽反射敏感性,而且可能使部分患者的性功能受影响,近年来有人提出用皮下植入微量泵输入baclofen,可以明显减少副作用。

泌尿系统的康复:在嵴柱嵴髓损伤患者中,由于膀胱功能障碍引起严重尿潴流和尿路感染,至后期发生慢性肾功能衰竭。因此预防尿潴流和尿路感染、重建嵴髓损伤后患者的膀胱功能,对减少肾功能衰竭,提高截瘫患者的生活质量,降低死亡率具有十分重要的意义。(1)膀胱腹直肌间置术,对嵴髓损伤后膀胱逼尿肌无反射或反射低下,而尿道压力正常者,可手术分离腹直肌前鞘和后鞘,将膀胱置于腹直肌前后鞘之间,术后可避免膀胱的过度膨胀,排尿时收缩腹直肌以增加逼尿肌的力量,同时可用手外压膀胱协助排尿。术后大多数患者自行排尿,其残余尿可减少至100ml 以下。(2)膀胱控制器,即骶神经前根电刺激器(Sacral AnteriorRoot Stimulator SARS) ,该控制器由三部分组成,包括体内植入部分,体外控制部分和测试块部分。体内植入部分是通过手术方法将导线上的两个电极分别置于左右骶神经根前,并通过电极旁的硅胶片间将其缝合固定。体外控制部分是由控制盒、连续线和发射块组成。测试块用于每次刺激前检查发射块是否能正常工作。早在1976 年Brindley 研制出膀胱控制器并用于临床。现已研制出国产膀胱控制器,经动物实验表明,该控制器对重建膀胱功能有良好疗效。经不断改进如将来用于临床,可望大大提高患者的生活质量。

步行能力康复:过去胸段及胸段以上的完全性截瘫患者大部分终生是靠轮椅活动,只有腰1 水平以下的完全性截瘫经过训练才有获得站立及实用性步行的可能。近年来由于康复工程、康复生物力学、康复训练、康复器械,特别是步行器的发展与进步,使胸4 以下的截瘫患者站立起来,并具有实用性步行能力,使患者回归社会及参与社会活动成为可能。首先通过外科手术达到嵴柱稳定性的重建,然后使用步行器(由膝踝足矫形器和互动式铰链装置组成)达到站立和行走,减少并发症的发生。以ARGO (Advanced ReciprocatingGait Orthosis) 为代表的助动功能步行器,已在临床取得较好的效果。该步行器是以髋骶部金属半环为杠杆支点,以胸背部束带为力点。当患者身体重心置于一侧下肢,对侧上肢下撑,使对侧下肢离开地面,患者挺胸伸胯,施力于背部束带,则对侧下肢向前迈出;向前迈步的力量通过钢索传递到对侧下肢,此时前移拐杖,使身体重心前移,并转至对侧下肢,重复上述动作而迈另一步。这样通过患者身体重心向两侧往复式移动,引导患者身体前行,从而使患者能真正使用自己的下肢站立行走。因而ARGO 使绝大部分胸4 水平以下的截瘫患者摆脱依靠轮椅的生活成为可能。

神经假体(neuroprosthesis):神经假体[33]是指通过人工电子装置代替损伤神经刺激其控制的靶器官,以实现其功能。截瘫患者由于嵴髓损伤使肌肉与大脑失掉了通路联系,而用人工植入的肌电控制系统代替大脑与肌肉的联系,以重建肌肉的功能。(1)控制步行系统:它是应用微电子技术和信号处理技术研制出的一种适用于截瘫病人康复的计算机系统,能够使截瘫病人在微型计算机的控制下,通过功能性电刺激使瘫痪肢体产生肌力,实现站立、坐下、迈步等基本功能运动,是一种促进截瘫病人康复训练的方法。(2)小型电子助行器:功能性电刺激(FES)的应用,为中枢神经系统损害所致的肌肉瘫痪功能重建和训练提供了有效的手段,它既可辅助行走,又可用于治疗。但它主要适用于不完全性肢体瘫痪的患者。

康复工程技术的介入,大大的提高了嵴髓损伤患者的康复效果,并提高了生活质量,比如:截瘫步行矫形器,可帮助截瘫患者独立行走;减重步行训练装置可增强不全性截瘫患者的步行能力,提高训练效果;环境控制系统及护理机器人可极大的帮助四肢瘫患者生活自理。综合应用各种康复手段综合采用各种康复措施为嵴髓损伤患者服务,加强临床应用的研究,提高患者康复效果,改善患者生活质量,促进患者更大程度的回归家庭和社会。

未来展望

嵴髓损伤是世界医学的难题之一,受到国内外学者的重视。目前嵴髓损伤的研究主要集中在以下几个方面:嵴髓损伤后继发性病理损伤的预防和逆转;嵴髓损伤后受损部位结构完整的神经功能的恢复;嵴髓的再生或嵴髓移植。

综上所述,治疗嵴髓损伤有广泛的应用前景,尤其在嵴髓的再生、移植、基因治疗等方面。但总的来讲不尽如人意,还需基础与临床进一步深入研究。

作者 builder18

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